Si des agrégats de cancers ou d’autres maladies non transmissibles apparaissent régulièrement sur certains territoires, il est presque toujours impossible d’élucider a posteriori les causes de ces anomalies statistiques. Publiés mercredi 1^eravril dans la revue Nature Health, des travaux pionniers pilotés par des chercheurs français et péruviens abordent la question en sens inverse : ils partent de l’exposition des territoires à des substances toxiques – l’« exposome spatial » – pour explorer leurs liens potentiels avec des surrisques localisés de certaines maladies.

Inédite par la diversité des disciplines mobilisées (géographie, épidémiologie, biologie moléculaire…) et son ambition scientifique, la méthodologie développée par les auteurs a été appliquée à l’échelle d’un pays entier, le Pérou. Elle montre une « association robuste » entre exposition environnementale aux principaux pesticides utilisés dans le pays et un risque accru de certains cancers dans plus de 400 zones réparties sur l’ensemble du territoire du pays sud-américain. Localement, le risque de maladie peut être presque décuplé. Des résultats aux « implications majeures » pour les politiques de santé publique et la prévention du cancer, estiment les chercheurs.

Ceux-ci ont commencé par modéliser l’ensemble du territoire péruvien : la topographie, la composition des sols, les flux hydrologiques connectant différentes zones, etc. En croisant ces données avec la météorologie et les données d’utilisation locale des 31 substances pesticides les plus utilisées dans ce pays andin – dont aucune n’est actuellement classée cancérogène avérée –, les chercheurs ont pu simuler leur dispersion dans l’environnement sur la période 2014-2019. « Cela nous a permis de créer une carte à haute résolution et d’identifier les zones présentant le risque d’exposition le plus élevé », dit l’épidémiologiste Jorge Honles (université de Toulouse), coauteur de ces travaux.

Pour valider la pertinence de leur modèle de dispersion des pesticides dans l’environnement, les chercheurs ont prélevé des cheveux – qui conservent une « mémoire » des expositions à un grand nombre de substances – sur une cinquantaine de personnes choisies au hasard dans quatre régions péruviennes. Ces analyses ont montré que l’imprégnation des individus aux toxiques correspondait bien aux simulations du modèle développé par les chercheurs. « Cette validation de leurs prédictions par des prélèvements sur le terrain rend leur travail plus robuste », commente l’épidémiologiste et gastro-entérologue Mathias Brugel (centre hospitalier de la côte Basque, université de Lille), qui n’a pas participé à ces travaux.

« Ensuite, nous avons voulu voir si cette cartographie d’exposition cumulée à ces substances pouvait correspondre localement à une élévation du risque de certains cancers », raconte le biologiste moléculaire Stéphane Bertani (Institut de recherche pour le développement, université de Toulouse), qui a coordonné l’étude. Près de 160 000 cas de cancers diagnostiqués entre 2007 et 2020 ont ainsi été placés sur la carte.

Des cancers, mais lesquels ? C’est l’une des avancées majeures de ces travaux : pour conduire leur analyse, les chercheurs ont regroupé les tumeurs, non par organe touché (foie, poumon, sein, etc.), mais selon le type de cellule à partir duquel le cancer se développe dans l’organe.« Nous avons utilisé une classification des cancers proposée en 2004 par Jules Berman [un pathologiste américain], principalement pour prévoir l’efficacité des traitements, les tumeurs trouvant leur origine dans certaines lignées de cellules étant plus sensibles que d’autres à certaines thérapies, explique M. Bertani. Nous avons voulu tester l’idée que cette classification pouvait permettre de mieux comprendre les causes de ces maladies. »

En rassemblant les maladies selon cette classification, trois groupes de cancers se trouvent liés à l’exposition aux pesticides dans 436 zones, avec une élévation de risque allant de 14 % à 840 % – les cancers impliqués étant ceux du système digestif (foie, intestin grêle, etc.), du poumon, de la peau, des organes génitaux féminins (ovaire, endomètre, col de l’utérus…), du rein.

Les chercheurs ne se sont pas arrêtés à de simples corrélations. Pour parfaire la démonstration, ils ont analysé les tissus tumoraux et non tumoraux d’une trentaine de personnes touchées par un carcinome hépatocellulaire (la principale forme de cancer du foie), vivant dans les zones à fort risque d’exposition aux pesticides. Conduites à l’Institut Pasteur, ces analyses indiquent l’absence de stress cellulaire lié aux causes habituelles de ces cancers (forte consommation d’alcool, virus de l’hépatite B, stéatose, toxines alimentaires…).

Au contraire, les chercheurs y détectent la signature d’une exposition à des cancérogènes non génotoxiques : ce n’est pas l’altération du génome de la cellule qui la rend cancéreuse, mais des modifications plus subtiles de l’expression de certains gènes qui « prédisposent le tissu à la transformation maligne ». En comparant cette signature moléculaire à des données obtenues sur d’autres cohortes, en France, à Taïwan ou en Turquie, les chercheurs montrent qu’elle est singulière aux patients péruviens originaires des zones à risque.

« Cette étude de cas est une masterclass de raisonnement scientifique,commente M. Brugel. On identifie le cluster, on l’associe à une surexposition aux pesticides, on obtient les données transcriptomiques et épigénétiques, on les compare, on remarque qu’elles sont différentes, on génère une hypothèse et on ouvre une nouvelle voie. » Non seulement ces travaux identifient à l’échelle d’un pays plusieurs centaines de zones de risque accru de cancers par l’exposition environnementale aux pesticides, mais ils proposent une élucidation des mécanismes par lesquels ces substances peuvent, en mélange, promouvoir silencieusement la cancérogenèse dans certains organes.

La portée d’une telle démonstration est considérable : partout dans le monde, les systèmes d’évaluation des risques reposent sur l’évaluation de chaque substance testée indépendamment des autres, et sur l’hypothèse qu’une molécule n’est pas cancérogène si elle n’est pas génotoxique – c’est-à-dire si elle n’endommage pas le génome des cellules. Stéphane Bertani, Jorge Honles, Pascal Pineau (Inserm, Institut Pasteur) et leurs collègues battent en brèche ces deux piliers de la « science réglementaire ». « Dans leur ensemble, nos résultats étayent solidement l’existence d’un lien mécanistique entre exposition aux pesticides et cancer, remettant ainsi en cause les hypothèses de non-cancérogénicité chez l’homme issues de modèles expérimentaux réductionnistes », résument-ils.