Sars-CoV-2 ile birlikte insanların gündemine giren kavramlardan biri de aşı deneylerinde kullanılan etkinlik oranı hesaplaması oldu. Üreticilerin ürünlerini pazarlaması ve de devletlerin elde yeterli veri olmadan kullanıma başlaması için gerekçe olarak kullanılan bu kriter hakkında medyanın ve bazı tıp mensuplarının yorumlarının da sebep olduğu bir kafa karışıklığı mevcut.
Aşı Etkinliği Kavramı
Aşı deneyleri tercihen çift-kör olarak yürütülmüş, randomize kontrollü çalışmalarla iki gruba ayrılmış katılımcıların bir grubuna aşı adayı diğerine ise plasebo olarak tabir edilen ve aşı etken maddesi içermeyen bir çözelti verilmesiyle yapılmaktadır. Deney süresince deneyi yapanların da deneye katılanların da kimin hangi grupta olduğunu bilmemesi hedeflenmektedir.
Aşı etkinliği ideal koşullar altında aşılılarda aşısızlara göre ilgili hastalık gelişme oranındaki ( (insidans) azalma yüzdesidir. Bu hesaplama aşısızlarda hastalık gelişme oranının aşılı gruptaki orandan farkının aşısızların hastalık oranına bölünmesiyle yapılır. [1]
Örneğin, her biri 1.000 kişilik aşı ve plasebo gruplarıyla yapılan bir çalışmada sırasıyla 10 ve 100 vaka gözlemlenmiş olsun. Bu durumda aşı etkinliği değeri %90 olarak hesaplanacaktır.
Aşı etkinliği hesaplamasında dikkat edilmesi gereken nokta bu oranın aşılı ve aşısız gruplardaki hastalık oranlarının göreceli olarak farkına işaret ettiğidir. Bir başka deyişle bu etkinlik, yani hastalık oranındaki azalma mutlak bir azalma değildir.
Örneğimiz üzerinden bakarsak aşı olmayanlarda hastalık görülme oranı %10 iken aşı olanlarda ise %1 oranında gözlemlenmiştir. Deney kitlesinde aşı grubunda plasebo grubuna göre %9 azalma görülmüştür. %90 ise bu değerlerin göreceli azalma oranıdır.
Yüzde olarak sunulan bir değerin tek başına anlam ifade etmesi için baz alınan verinin bilinmesi gereklidir. Tüm nüfusu etkilememiş olan hastalıklar için yapılan aşı deneylerinde bu bilgi mevcut değildir. Plasebo grubunda hastalık oranı %100 olmadıkça yüzde hesabına esas olan rakamlar da azalmanın gerçek hayat yansımasını değerlendirme açısından önem taşımaktadır.
Sadece yüzde olarak sunulan artış ve azalışlar için mutlak veriler paylaşılmadığı zaman olumlu veya olumsuz algı üretme sonucu doğmakta ve sağlıklı bir değerlendirme yapmak zorlaşmaktadır. Örneğin %90 olan bir riskin %9’a düşmesi de %0,008 olan bir riskin %0,0008’e düşmesi de %90 azalmaya karşılık gelmekle birlikte her iki örnekteki risk değerlerinin kararlarımıza etkisi aynı olabilir mi?
Özellikle bizzat kendilerinin riskleri ve yan etkileri bulunan, tümünün tespit edilebilmesi için çok uzun yıllar alabilen çalışmalar için sadece göreceli azalmalara odaklanan mevcut yaklaşım yerine mutlak risk kavramı da ön planda olmalıdır. Geliştirilen ürünlerin gerçek anlamda fayda/maliyet/risk değerlendirmesi için bu bakış açısına ihtiyaç vardır.
Sars-CoV-2 Aşı Adaylarının Etkinlik İddiaları
Üreticilerin basın duyurularına istinaden medya üzerinden yayılan haberlerle paylaşılan, uzman ya da yetkili olarak görüşlerine başvurulan bazı ünvanlı kişilerin söylemlerinde yer bulan ve hatta zaman zaman koruma oranı diye dahi sunulabilen Sars-CoV-2 aşı adaylarına ait deney sonuçlarındaki katılımcı sayıları, mutlak ve göreceli olarak vaka azalma oranları aşağıda yer almaktadır.
Tablodaki verilerin kaynakları olarak;
- Sinovac farklı ülkelerdeki deneyleri için genel bir sonuç açıklamadığı için bağımsız olarak yapılan Türkiye [2] ve Brezilya [3] verileri
- Pfizer için FDA 16 yaş üstü [4] ve 12-15 yaş arası [5] acil kullanım izni duyuruları
- Moderna için FDA 18 yaş üstü acil kullanım izni [6] ve firmanın 12-17 yaş deney sonucu duyurusu [7]
- AstraZeneca için EMA 18 yaş üstü acil kullanım izni acil kullanım izni [8] duyurusu
- Johnson&Johnson için FDA 18 yaş üstü acil kullanım izni [9] duyurusu
- Gamaleya için deney sonuçlarının yayınlandığı makale [10] esas alınmıştır.
Tabloda görüldüğü üzere göreceli azalma oranı üzerinden %50 ila %100 arasında etkinlik ilan edilen verilerde zaten çok düşük olan plasebo vaka oranına göre mutlak azalma %0,32 ila %1,8 arasında değişmektedir. Bu oranlar bize aslında deney grubundaki genel riskin çok düşük olduğunu da göstermektedir.
Bu deneylerde göze çarpan en önemli eksikliklerden biri tüm katılımcıların virüsle karşılaşma riskini ve bağışıklık düzeylerini aynı kabul etmeleri ve Sars-CoV-2 için deney öncesi herhangi bir bağışıklıkları olmadığını varsaymalarıdır. Ayrıca deneyin yapıldığı ülkede ve deney zaman aralığında toplum genelinde gözlemlenen vaka oranları yani bireysel farklılıkların ötesinde genel hastalık riski de hesaplamalarda yer almamaktadır. Deneylerin yapıldığı ülkeler aşağıda belirtilmiştir.
Deneylerde kurgulanan birincil hedef noktası (primary endpoint) her bir firma tarafından detay düzeyde farklı tanımlanabilmektedir. Dolayısıyla deneylerin farklı zaman dilimlerinde farklı ülkelerde farklı detay kriterlere göre yapılmış olması açıklanan sonuçların anlamlı bir şekilde karşılaştırılabilmesini engellemektedir.
Öte yandan birincil hedef noktası olarak belirlenen vaka sayıları her ne kadar detay kriterleri deneyler arasında fark etse de günlük binlerce vakanın açıklandığı ülkeler için düşük kalmaktadır. Yetişkinler için 41 ila 464 arasında değişen toplam vakalar güz aylarında mevsimsel dalgalanmaya bağlı artışla her gün binlerce vaka açıklanan ülkeler için az görünmektedir. Bu durum verilerin istatistik olarak deney yapılan toplum genelini ne kadar yansıtabildiğini sorgulamaya neden olmaktadır.
Deneylerin sonuçları incelenirken daha farklı metodolojik sorgulamalar yapılması da mümkün olmakla birlikte bu yazı etkinlik değerlerine odaklandığından diğer konulara girilmeyecektir.
Değerlendirme
Önceki test aşamaları aşırı şekilde hızlandırılarak geçilmiş ve Faz-3 deneylerinin henüz başlarında etkinlik oranları ilan edilerek acil onayla kullanıma sunulmuş ürünler hakkında oluşturulan veri kirliliğinin ortadan kaldırılması, bireylerin henüz deneyleri tamamlanmadığı ve ruhsat verilemediği için onam formlarıyla sorumluluğu üstlenmeleri beklenen aşılar için sağlıklı karar alabilmeleri açısından zorunluluk taşımaktadır.
Özellikle etkinlik oranının koruma oranıymış gibi sunulması, %100 etkinlik, %100 ağır hastalığı önleme gibi çok keskin ve gerçekleşmesi mümkün olmayan iddialarda bulunulması en sık karşılaşılan yanlış bilgilendirmelere örnek teşkil etmektedir.
Sars-CoV-2 için üretilen aşı adaylarının zamana bağlı yan etkileri ve koruma düzeyi de gerçekten bir aşı üretimine uygun şekilde izlenmiş olsaydı bile aşılananların hastalığı hafif geçirmesini sağladığı iddiası her halükârda ispatlanamayacak bir iddia olarak kalmaktadır. Her bireyde farklı seyredebildiği bilinen solunum yolu enfeksiyonlarının bir kişide aşılı ve aşısız durumda hangi şiddette etki yapabileceği farklı bireylerin kıyaslamasıyla ölçülebilecek bir durum değildir. Vücut direncinin ve bağışıklık sistemi etkinliğinin aynı kişi için bile farklı zaman dilimlerinde ve farklı koşullarda değişiklik gösterebildiği de bilinmektedir. Bu durumda aşılı olarak enfeksiyona yakalanmanın süreci daha hafif veya ağır geçirmeye yol açtığını net olarak ortaya koyabilmek için ayni kişilerin hem aşılı hem de aşısız olarak aynı zaman diliminde izlenebilmesi gerekecektir ki bu da mümkün görünmemektedir.
Son olarak değinmemiz gereken bir diğer konu da aşı adaylarının gerçek hayat uygulamalarına dair verilerle elde edilen sonuçlar olarak sunulan bilgilerin yönlendirmeye açık ve pazarlama amaçlı olabilmesi riskidir. Örneğin İsrail Sağlık Bakanlığı ve Pfizer ortaklığında yayınlanan bir makalede [11] 24 Ocak – 3 Nisan 2021 tarihleri arasındaki vakalara ait veriler üzerinden yapılan anketlerle, toplamın %66’sı oranında vaka üzerinden bir çalışma yapılmıştır. Söz konusu makalede ülke genelinde etkinlik düzeyinin %95,3 olduğu iddia edilmiştir. Medyada ve bazı uzmanlar tarafından sıklıkla paylaşılan bu rakamın ötesinde makaledeki verilere göre bu dönemde incelenen vakalarda gerçekleşen ölümlerin %12,4’ü iki doz aşılı kitlede olduğu görülmektedir. Bu durumun sebepleri ise çalışmada inceleme dışı bırakılmıştır. Ayrıca İsrail’in aşılılar için makalede de belirtildiği üzere farklı test kriterleri uygulaması da toplam vaka sayısını etkileyecek bir kriterdir. Tüm bu bilgiler bir arada değerlendirildiğinde tek bir ölçüte odaklanarak yanıltıcı olması ihtimali bulunan çalışmalara karşı dikkatli olma ihtiyacı ortaya çıkmaktadır.
Aşılar enfeksiyona yakalanmayı, ağır hastalığı ve ölümü dolayısıyla da bulaştırıcılığı önlememektedir. Aşıların amacı bireylerin bağışıklık sistemini eğiterek enfeksiyona yakalanmaları halinde virüslerle başa çıkabilmelerine yardımcı olmaktır. Bunun ne düzeyde gerçekleştiğinin ölçülmesi ise mevcut deney kurguları açısından soru işaretleri doğurmaktadır.
Özü itibariyle bireysel bir koruma gayreti olan ve bulaşıcılığı net olarak önlediğine dair veri bulunmayan aşıların, üstelik de söz konusu ürünler henüz aşı adayı statüsünde iken toplumun tümü için gerekliymiş ve de tek çareymiş gibi sunulması ise bilimsel verilerle tezat oluşturan bir durum teşkil etmektedir. Bu nedenle her bireyin bu konuda özgür bırakılması ve bireysel risklerini de göz önüne alarak, doğru bir bilgilendirmeyle aydınlatılmış olarak kendi kararını vermesi önem taşımaktadır. Aşı etkinliği hesaplarının koruma oranı anlamına gelmediğinin bilinmesi de söz konuş bilgilendirmenin önemli bir parçasını oluşturmaktadır.
Kaynaklar
[1] Aşı Epidemiyolojisi: Aşı ve Aşılamanın Etkileri İçin Epidemiyolojik Ölçütler