1. Metformin Use in PCOS Pregnancies Increases the Risk of Offspring Overweight at 4 Years of Age: Follow-Up of Two RCTs
[częściowo tutaj cytuję przetłumaczone teksty, częściowo je analizuję i skracam]
Badanie to zostało przeprowadzone na 182 dzieciach matek z PCOS.
[Czyli raz, że próba jest mała, dwa, że dotyczy matek z PCOS, dotychczas interesowałam się głównie wpływem na matki z samym IO - PCOS może być dodatkowym czynnikiem np. matki z tą chorobą mogą rodzić statystycznie większe dzieci - pamiętaj, że tu szaleją hormony androgenne, a one nie są charakterystyczne dla ciąży.
Na szczęście, wstęp teoretyczny jest na tyle obszerny, że można zapoznać się z podsumowaniem i odwołaniami do innych badań (czyli można powiedzieć, że jest to częściowo metaanaliza, takie rzeczy lubię).]
I tak np. "dowody dotyczące antropometrii potomstwa przy urodzeniu i w dzieciństwie, wskazujące na stan metaboliczny dzieci i przyszły stan zdrowia (7, 8), są skąpe (4). Odnotowano powiązania między PCOS a potomstwem urodzonym zarówno w wieku dużym dla wieku ciążowego, jak i małym dla wieku ciążowego (3, 6, 9)."
[duża waga urodzeniowa - makrosomia i niska waga urodzeniowa - hipotrofia są charakterystycznymi powikłaniami dla kobiet z cukrzycą ciążową, a PCOS może prowadzić do GDM - niektóre badania nawet widzą związek jednego z drugim, więc to zupełnie logiczne. Do tego niektóre badania np. 6. łączą PCOS z zaburzeniami wzrostu, stanem przedrzucawkowym i wcześniactwem oraz sugerują związek między PCOS a otyłością, cukrzycą w ciąży i wadami wrodzonymi, ale te wady mogą wynikać z tego, że kobiety z PCOS często mają problemy z płodnością i są leczone na nią, są też obstawione większymi dawkami i ilościami leków.]
Dalej (staram się skracać, ale to ważne): Nie zaobserwowano teratogenności (16). Jednak długoterminowe skutki zdrowotne wewnątrzmacicznej ekspozycji na metforminę pozostają nierozstrzygnięte (nie tak projektowano badania) (17-21) i badano je głównie u dzieci urodzonych przez kobiety z GDM. (...) Wyniki jednego z badań sugerowały redystrybucję tłuszczu ze złogów trzewnych do podskórnych u dzieci w wieku 2 lat (21). Autorzy zasugerowali, że może to wskazywać na ochronny wpływ ekspozycji na metforminę na zdrowie metaboliczne potomstwa (21). W drugim badaniu stwierdzono, że dzieci narażone na metforminę były wyższe i cięższe w wieku 18 miesięcy (18).
[21 wydaje się potwierdzać te badanie komórkowe, o którym pisałam - przynajmniej zaobserwowano podobne skutki]
Badania (17 i pilot-badanie wstępne tego badania - 19 na 25 dzieciach) nie wykazały różnic u dzieci kobiet z PCOS. Jedno badanie wykazało wyższą masę dzieci u kobiet leczonych metforminą (randomizowane), ale brak w nim danych o BMI matek, z resztą było wypełniane na podstawie kwestionariusza [więc nie wygląda na dobre merytorycznie źródło, mogło wystąpić więcej czynników]
Teraz samo badanie [przypomnę: jest z 2018 roku - trochę dziwny jest rozstrzał danych (początek lat 2000) do publikacji]:
Uczestniczki to kobiety, które brały udział w programach dla kobiet z PCOS - stosowania metforminy w ciąży w latach 2000-2003 i 2005-2009. [Oba badania miały próbę ślepą, czyli część kobiet wylosowanych dostawała tylko placebo, też badania z Norwegii] Badania zbierano na podstawie kartoteki medycznej lub karty zdrowia.
[czyli o tyle, że były to dane spisywane przez lekarza, a nie rodziców]
[Dalej przeczytałam metodę analizy statystycznej i powiem szczerze, że tutaj odpadłam. Muszę chyba sobie oprawić w ramki ten tekst o nieustrukturyzowanej strukturze i kowariancji.]
Dane pokazują, że waga urodzeniowa badanych dzieci była mniej więcej taka sama, ale od 6 miesiąca do 4 roku życia zaobserwowano wzrost tej wagi u dzieci z metforminą w ciąży
[choć nie był on jakiś bardzo duży, średnio - 0,81kg, maksymalnie 1,5kg, a wagi średnie obu grup przeciętne dla wagi dzieci w tym wieku - jakoś od ~13 do ~22 kg].
Z tabeli 2 wynika, że częściej znajdowano dzieci z nadwagą/otyłością u dzieci z metforminą
[chociaż to dziwne, bo maksymalne wartości BMI wynoszą w tabeli ~17, a na podstawie naszych siatek centylowych wiemy, że poniżej BMI 18 to jest 95 percentyl. Mają jakieś inne definicje otyłości czy co?]
Ta populacja [matek ze zdiagnozowanym PCOS] prawdopodobnie wykazuje specyficzne cechy metaboliczne również w czasie ciąży, a obecne wyniki mogą nie być łatwo przełożone na matki bez PCOS, a nawet na matki, które nie są świadome PCOS. Nie były dostępne dane na temat odżywiania dzieci [poza długością karmienia piersią], więc nie można ocenić czy np. nie miało to wpływu na wyniki. Wyniki badań 18 potwierdziły, co tutaj wykryto: wyższą masę urodzeniową dzieci z metforminą, ale jednocześnie tam to połączono z większym wzrostem, a tutaj nie.
Teoretycznie możliwe są dwa główne mechanizmy działania metforminy. Po pierwsze, może powodować zmiany u matki, ponieważ metformina może łagodzić insulinooporność, a tym samym hiperandrogenizm wywołany przez insulinę (30). Zmiany te mogą zmieniać środowisko wewnątrzmaciczne (5), a zatem być mediatorami między metforminą a obserwowaną zmianą w rozwoju antropometrycznym. Przyrost masy ciała w ciąży jest dodatnio związany z BMI potomstwa w wieku 3 lat (31) i może stanowić mediator. W obecnym badaniu nie zaobserwowaliśmy jednak żadnych statystycznie istotnych zmian parametrów matczynych związanych z metforminą. Zwłaszcza w przypadku przyrostu masy ciała w ciąży istniała raczej tendencja do mniejszego przyrostu masy ciała w grupie metforminy. Każdy istotny pośredni wpływ metforminy na potomstwo, za pośrednictwem zmian parametrów matczynych, wydaje się zatem mniej prawdopodobny.
Po drugie, ponieważ metformina przenika przez barierę łożyskową (15), możliwy jest bezpośredni wpływ metforminy na potomstwo. Salom¨aki i in. (32) stwierdzili, że myszy narażone na metforminę w macicy miały niższą masę urodzeniową i skład ciała podobny do potomstwa w modelach niedożywienia matczynego. Jest to zgodne z molekularnymi mechanizmami działania metforminy. Metformina hamuje mitochondrialny łańcuch oddechowy, co powoduje wzrost stosunku adenozyny 50-monofosforanu (AMP):adenozynotrifosforanu (14). To z kolei inicjuje kilka kaskad, z których większość zależy od aktywacji kinazy białkowej aktywowanej przez AMP. Rezultatem jest głównie zahamowanie glukoneogenezy, przekształcenie komórki w stan kataboliczny lub „głodzenie” (14).
[u nas tego typu atrakcje są wyłapywane, ponieważ w ciąży bada się również mocz, a w nim ciała ketonowe, które świadczą o ketozie]
W zgodzie z naszymi wynikami Salom¨aki et al. (32, z 2013 r.) opisali wewnątrzmaciczne myszy narażone na metforminę ze zwiększoną masą ciała po urodzeniu, głównie spowodowaną zwiększoną ilością tkanki tłuszczowej. Zmiany masy ciała związane z wewnątrzmaciczną ekspozycją na metforminę można zaobserwować w świetle „rozwojowego pochodzenia zdrowia i choroby” lub „hipotezy Barkera” postulującej, że środowisko płodu i wczesnego życia ma wpływ na zdrowie w późniejszym życiu poprzez trwałą zmianę fizjologii i metabolizm organizmu (8, 33). Możliwym mechanizmem tych zmian jest programowanie epigenetyczne (33).
Aby ocenić pourodzeniowy wzrost potomstwa kobiet z PCOS, porównaliśmy grupę placebo z populacją referencyjną. Tylko nieliczne badania opisują pourodzeniowy wzrost potomstwa kobiet z PCOS, przy czym wnioski są rozbieżne (38–40). W naszym badaniu wzrost, waga i BMI w grupie placebo nie odbiegały od populacji referencyjnej w wieku 6 miesięcy. Wyniki te należy oceniać w odniesieniu do przedciążowego BMI matki wynoszącego 28,4 kg/m2, ponieważ przedciążowy BMI matki koreluje dodatnio z masą potomstwa w dzieciństwie (31). Zaskakujące jest zatem to, że grupa placebo nie rozwija wyższego BMI niż populacja referencyjna. Niestety, BMI matek w populacji referencyjnej nie jest dostępny. Jednak średni wskaźnik BMI matki przed ciążą w dużym norweskim badaniu kohortowym porównywalnym z populacją referencyjną wyniósł 24,0 kg/m2 (31). Porównanie naszych danych z potomstwem zdrowych matek z nadwagą mogłoby dostarczyć więcej informacji na temat izolowanego wpływu PCOS na wzrost potomstwa. Nie znaleziono jednak populacji referencyjnej zdrowych matek z nadwagą. Pozorny brak zgodności między podwyższonym BMI matki a BMI potomstwa w obecnym badaniu obserwacyjnym jest korzystny. Może to częściowo wynikać z potencjalnej poprawy stylu życia związanej z uczestnictwem w badaniu. (...) Nieoczekiwane wyniki naszego badania podkreślają potrzebę dalszych obserwacji i badań w celu potwierdzenia naszych wyników i oceny ich implikacji klinicznych.
W przeciwieństwie do naszej hipotezy, dzieci matek z PCOS narażone na metforminę miały wyższe BMI w wieku 4 lat w porównaniu z dziećmi narażonymi na placebo. Konsekwencje kliniczne tego nie są znane, a skład ciała i zdrowie metaboliczne tych dzieci powinny zatem być przedmiotem dalszych badań. Dopóki nie będziemy mieli bardziej solidnych danych na temat możliwych korzystnych skutków stosowania metforminy podczas ciąży, należy ją stosować wyłącznie w RCT z długoterminową obserwacją dzieci.